Музей діє з 1945 року (Народний музей Закарпатської України), у 1946 року отримав сучасну назву. Основу його зібрки склали колекції Ужгородського земського музею (заснований 1929 року) та інших музейних осередків краю.

З 1947 року Закарпатський краєзнавчий музей розміщується в Ужгородському замку — пам’ятці архітектури ХІІІ — XVIII століть. Зібрання музею нараховують близько 120 тисяч експонатів, які знайомлять з багатовіковою історією та культурою краю. Експозиції, в залежності від тематики, об’єднані в окремі фонди, колекції, відділи:
– відділ народного мистецтва з особливо багатою колекцією музичних інструментів;
– відділ духовної культури й історії релігії;
– відділ природи з цікавою колекцією корисних копалин, гербаріїв, чучелами тварин;
– етнографічні фонди, в яких одних тільки народних вишивок налічується понад 2 тисячі;
– одна з найбільших в Україні колекція бронзових виробів – 3 тисячі предметів, більшість з яких датується ХIII – ХII ст. до н.е.;
– нумізматична колекція;
– колекція вогнепальної зброї ХIV –поч. ХХ ст.;
– старовинні манускрипти та ін.

До структури муєею також належать, як філіал – Закарпатський художній музей імені Й. Бокшая, відділи: Меморіальний будинок-музей народного художника України Ф. Манайла, Меморіальний будинок-музей народного художника України А. Коцки.